Meccanismo e inversione della nefrotossicità indotta da farmaci

La tecnologia Tissue-on-a-chip può aiutare a chiarire i meccanismi di tossicità indotta da farmaci. Qui, Cohen et al. ha utilizzato sferoidi renali umani vascolarizzati su chip e sensori incorporati per monitorare il metabolismo cellulare in risposta ai trattamenti farmacologici. Hanno scoperto che la polarità dei tubuli prossimali era interrotta e la tossicità derivava dall'accumulo di glucosio in seguito all'esposizione a ciclosporina e cisplatino, che poteva essere prevenuta inibendo il riassorbimento del glucosio. Le velocità di filtrazione glomerulare erano più elevate e i marker di danno renale erano più bassi nei pazienti trattati con ciclosporina o cisplatino in combinazione con un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2. Questo studio dimostra l'utilità della tecnologia rene sferoidale su chip per studiare i meccanismi di nefrotossicità indotta da farmaci.

Il rene gioca un ruolo fondamentale nell'omeostasi dei liquidi, nel controllo del glucosio e nell'escrezione dei farmaci. La perdita della funzionalità renale dovuta alla nefrotossicità indotta da farmaci colpisce oltre il 20% della popolazione adulta. Il tubulo prossimale del rene è una struttura vascolarizzata complessa particolarmente vulnerabile alla nefrotossicità indotta da farmaci. Qui, introduciamo un modello di sferoidi renali umani vascolarizzati con microsensori integrati nel tessuto per ossigeno, glucosio, lattato e glutammina, fornendo una valutazione in tempo reale del metabolismo cellulare. Il nostro modello mostra che sia il farmaco immunosoppressivo ciclosporina che il farmaco antitumorale cisplatino interrompono la polarità del tubulo prossimale a concentrazioni subtossiche, portando ad accumulo di glucosio e lipotossicità. Impedire il riassorbimento del glucosio utilizzando inibitori del trasporto del glucosio ha bloccato la tossicità della ciclosporina e del cisplatino rispettivamente da 1000 a 3 volte.

 Uno studio retrospettivo su 247 pazienti a cui è stato diagnosticato un danno renale che ricevevano ciclosporina o cisplatino in combinazione con empagliflozin, inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2), ha mostrato una (P <0,001) miglioramento della funzione renale, nonché riduzione della creatinina e dell'acido urico, marker di danno renale. Questi risultati dimostrano il potenziale delle piattaforme kidney-on-chip integrate nei sensori per chiarire i meccanismi d'azione e riformulare rapidamente soluzioni terapeutiche efficaci, aumentando la sicurezza dei farmaci e riducendo il costo dei fallimenti clinici e commerciali.

fonte: science